一文带你重新认识神经莱姆病
莱姆病是蜱传播自然疫源性疾病，常表现为阶段性发病、多系统受累。约 10% 的莱姆病患者合并神经系统症状，称为神经莱姆病（LNB）。来自德国慕尼黑大学神经科的 Uwe Koedel 教授及其团队在杂志 Current Opinion In Infectious Diseases 上发表了综述，就 LNB 流行病学特征、临床表现、诊断和治疗进行了系统介绍，带领我们重新认识 LNB。
莱姆病病原体为伯氏疏螺旋体，常在感染几周至几月内发病，主要流行地区为欧洲和南美洲温带地区。莱姆病发病初期表现为皮肤游走性红斑，可自行缓解，病原体可随血液和神经系统播散，引起皮肤、心脏、关节和神经系统症状，故 LNB 的正确诊断和治疗至关重要。
莱姆病流行病学特征
由于初诊易误诊和漏报，莱姆病实际发病率明显高于国家监测数据。近 20 年来，莱姆病发病率明显上升，高风险发病区域明显扩大，推测主要与感染蜱的鸟、鹿等迁徙至有利于蜱生存地区，从而引起其传播有关。可引起莱姆病的伯氏疏螺旋体复合群根据其基因型，至少包括六个种，基因型分布与地区和气候特点有关。
神经莱姆病临床表现
神经莱姆病可作为莱姆病首发和唯一临床表现。当患者有神经系统症状且有流行病学史时，诊断都需考虑 LNB。
1. 早期神经莱姆病
早期 LNB 常在感染 2～3 周内发病，儿童最常见的神经系统表现为面神经炎，伴或不伴脑膜炎。实验室检查可见脑脊液淋巴细胞增多，细菌培养常阴性。研究发现，儿童性别与其临床表现和实验室检查存在相关性，成人尚未发现。
LNB 在成人主要表现为 Bannwarth 综合征。斯洛文尼亚一项纳入 77 例 Bannwarth 综合征患者的前瞻性队列研究结果显示，所有患者均有神经根痛，约 60% 的患者出现游走性红斑，少于一半患者出现头痛、疲劳、感觉异常、面神经炎和脑膜炎等症状。实验室检查示，所有患者均有脑脊液淋巴细胞增多，81% 的患者出现脑脊液蛋白量增加，89% 患者出现伯氏疏螺旋体特异性抗体阳性。
除 Bannwarth 综合症，早期 LNB 患者还可出现淋巴细胞脑膜炎，颅骨神经炎，神经丛神经炎或多发性单神经炎。脑炎和脊髓炎在早期 LNB 中较为少见。
2. 慢性神经莱姆病
慢性 LNB 是指疾病活动超过 6 个月以上，常在感染后数月至数年发病，主要临床表现为进展性脑炎、脑脊髓炎、慢性脑膜炎或脑血管炎。几乎所有慢性 LNB 患者脑脊液可出现炎性改变和特异性抗体。经规律抗菌药物治疗后，大部分患者症状可逐渐恢复，脑脊液正常。
3. 莱姆病治疗后综合征
少数莱姆病患者行规律抗菌药物治疗后，于发病 6 个月之内出现进行性加重的疲倦、乏力、肌痛、关节痛及认知和记忆力障碍等非特异性主观症状，且症状持续 6 个月以上，称为莱姆病治疗后综合征（PTLDS）。因缺乏对其具体发病机制的了解，PTLDS 尚未有统一定义，故 PTLDS 确诊需依靠多学科诊断。目前尚未有研究发现 PTLDS 与中枢神经系统损伤、炎症或伯氏疏螺旋体感染有关。
图 1. 神经莱姆病诊治流程图
神经莱姆病诊断
LNB 诊断需特异性神经系统症状联合病原体感染证据。LNB 首要诊断依据是脑脊液淋巴细胞增多，因直接检测伯氏疏螺旋体敏感性较低，故血清学检查是 LNB 感染常用检查手段。血清学检测 LNB 敏感性和特异性可高达 100% 和 95%。
神经莱姆病治疗
早期 LNB 病程多为自限性，但也有患者症状持续存在无法缓解，抗菌药物治疗可促进病情缓解，阻止其进展为慢性 LNB。指南推荐急性期 LNB 抗生素疗程为 2 周，慢性 LNB 为 3 周，伴发多发性神经病时，可延长疗程至 30 天。治疗推荐静脉使用头孢曲松钠或口服多西环素，根据患者症状改善情况和脑脊液炎性改变转归情况判断疗效。
研究发现，PTLDS 患者行长疗程抗菌药物治疗，并无明显获益。PTLDS 治疗主要以非药物疗法为主，包括患者教育、行为疗法、锻炼或对症药物治疗。
总结
近年来，LNB 的临床表现、诊断和治疗方法已逐步明确，但关于 PTLDS 的准确定义仍存在较多争议。需注意，网络上关于莱姆病的替代疗法很多并未进行临床试验，有些甚至对人体有害。未来需要临床试验进一步证实，PTLDS 应作为独立疾病或多病因症候群，在此基础上，进一步明确 PTLDS 非药物治疗和对症治疗的有效性，将造福更多患者。
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快速小测试：莱姆病知多少
莱姆病是最为常见的虫媒传播疾病之一。在美国，疾控中心每年报道的莱姆病大约3万例，疾控中心估计每年莱姆病的病例可能到达30万例。由于美国只有将近25%～30%的早期莱姆病患者可以回想起遭到蜱叮咬的病史，医生必须详细询问病史，识别患者遭到蜱叮咬的可能性。
关于寻找这一疾病的线索以及初期的最佳治疗方法，你知道多少？一起来做个小测试吧。
【问题1】早期弥漫性莱姆病中，以下哪种表现最不常见？
A. 结膜炎
B. 发热
C. 头痛
D. 淋巴结触痛
答案：【A】
早期弥漫性莱姆病的相关症状及体征包括：
| 游走性红斑（单发或多发）、头痛、发热、淋巴结触痛（局部或全身）、结膜炎（不常见，从不突出）、心脏炎症（常表现为心脏传导阻滞）、假性脑膜炎（无菌性脑膜炎的体征）、颅神经症状（特别是第VII颅神经和贝尔麻痹） |
对于晚期的患者而言，特征性的表现是关节炎。关节炎最常见于大型关节，特别是膝关节。温度、积液肿胀以及运动受限有助于将其与单纯性关节炎相鉴别。
【问题2】以下哪种表现在早期神经性莱姆病最为常见？
A. 脑膜炎
B. 脑脊髓炎
C. 颅神经受累
D. 脑病
答案：【C】
在所有病例中大约有5%～20%报道为神经性莱姆病，即所谓的神经包柔螺旋体莱姆病。在美国，颅神经受累是早期神经性莱姆病最常见的表现，其他表现包括脑脊髓炎和脑病。
颅神经病，特别是面神经麻痹（贝尔麻痹），在近3%的莱姆病患者中可出现。对于局部地区而言，莱姆病是最常见的已被证实的获得性面神经麻痹病因，特别是儿童群体。在此前未出现疱疹性病灶时，头痛以及脑膜症状在绝大多数面神经麻痹的儿童莱姆病患者中可见到。
【问题3】以下哪个部位是莱姆病患者皮疹最常见部位？
A. 手部
B. 腕部
C. 发际线部
D. 足部
答案：【C】
皮疹的位置是另一项重要的诊断线索。不同于蜘蛛等节肢动物咬伤，游走性红斑很少在手部或足部被发现。相反，蜱往往叮咬在存在阻碍其运动的自然屏障处（例如腘窝、腋窝或臀部的褶皱、发际线、内衣的松紧带附近）。对于儿童患者，头皮、面部和发际线部位的叮咬尤其常见。
【问题4】以下哪一项为美国疾控中心推荐的莱姆病检查中的一部分？
A. 聚合酶链式反应（PCR）检测
B. 红细胞沉降率（ESR）检测
C. 血清天冬氨酸转氨酶（AST）检测
D. Western免疫印迹检测
答案：【D】
美国疾控中心推荐对患者进行两步测试。第一步通常包括酶免疫测定（EIA）或酶联免疫吸附测定（ELISA）。第一步测试可以评估莱姆病原总滴度或单独的IgG和IgM滴度。
如果初步检测结果为阳性或不明确，第二步用来确认结果的检查便是Western免疫印迹检测。如果症状和体征持续了30天或以内，可以执行IgM和IgG的Western免疫印迹检测；如果症状和体征持续时间超过30天，则进行IgG的Western免疫印迹检测。
【问题5】局限性或弥漫性早期莱姆病的成年患者，不存在神经系统表现或III度心脏传导阻滞时，以下哪一项是推荐的治疗药物？
A. 阿奇霉素（Zmax®）
B. 多西环素（Vibramycin®）
C. 头孢噻肟（Claforan®）
D. 硫酸羟氯喹（Plaquenil®）
答案：【B】
对于早期局限性或弥漫性早期伴有游走性红斑的成年患者，在没有特定的神经系统表现或III度心脏传导阻滞时，推荐使用多西环素、阿莫西林或头孢呋辛酯。推荐用于儿童的抗生素包括阿莫西林和头孢呋辛酯；对于8岁或以上的儿童患者而言，可以考虑使用多西环素。不便使用阿莫西林或多西环素的患者可以将头孢呋辛酯作为备用选择。
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